Алексию предстояло решить теперь еще одну трудную задачу – заставить суздальско-нижегородских князей вовсе отказаться от своих прав на великое княжение владимирское. В 1365 году эпидемия легочной чумы унесла жизни многих и многих нижегородцев. Умер в июне этого года и великий князь нижегородский Андрей Константинович. Право на нижегородский стол принадлежало его брату Дмитрию Суздальскому. Однако младший брат Борис Городецкий занял Нижний Новгород и энергично наводил в нем порядок. Он не пустил Дмитрия в город. Уцелевшее население Нижнего было в основном на его стороне.

Борис был зятем Ольгерда Литовского, и Алексий поспешил вмешаться в нижегородские дела. Его посланцы пригласили городецкого князя в Москву на суд к митрополиту. Борис наотрез отказался. Алексий направил в Нижний Новгород знаменитого игумена Сергия Радонежского. Однако даже Сергию не удалось уговорить упрямца. Именем митрополита игумен закрыл все церкви в городе, и нижегородцы отвернулись от Бориса. Тем временем подоспела суздальско-московская рать. Борис, оставшись без поддержки горожан, вынужден был уступить брату Нижний и просить оставить себе хотя бы Городец.

Алексий отказался признать своим преемником княжеского любимца. Перед самой своей кончиной (12 февраля 1378 г.) святитель надел золотой митрополичий крест на Сергия Радонежского. Сергий отверг предложение стать новым главой Русской православной церкви, чем значительно усилил свое нравственное воздействие на православных людей. Исихасты успешно сорвали намечающееся сближение Московской Руси с Ордой Мамая и исправили ошибки молодого великого князя Дмитрия. Сергий Радонежский заявил, что с латинянами никаких дел быть не может, а Дионисий Суздальский перешел от слов к делу. Нижегородцы, по его призыву, перебили посольство Мамая во главе с Сарай-акой (Сарайкой)

Война Руси с Мамаем стала неизбежной, но начать ее темник, не имевший достаточно войск, смог лишь позднее.